כאשר הופיעו המקרים הראשונים של נגיף הקורונה בשיקגו בינואר, הם נשאו את אותה חתימה גנטית של הווירוס שהופיע בסין שבועות לפני כן. אולם כאשר איגון אוזר, מומחה למחלות זיהומיות מבית הספר לרפואה פיינברג באוניברסיטת נורת'ווסטרן, בדק את המבנה הגנטי של דגימות הנגיף מחולים מקומיים, הוא הבחין במשהו שונה.
כתבות נוספות באתר מקור ראשון:
– מצרים מזהירה: כשלים בסכר אלנהדה עלולים להטביע את סודן
– אסון הטביעה: "אני מדמיין אותו נלחם ונלחם, אבל בסוף הכוחות אוזלים"
– "מרגישים נצורים": שכני השוק הירושלמי מתלוננים על מיזם המדרחובים
השינוי בנגיף הופיע שוב ושוב. המוטציה שיוחסה להתפרצויות באירופה ובניו־יורק השתלטה בסופו של דבר על העיר. עד חודש מאי היא זוהתה אצל 95 אחוז מדוגמיות הגנום שבחן אוזר.
במבט חטוף, המוטציה נראתה טריוויאלית. כ־1,300 חומצות אמינו משמשות אבני הבניין לחלבון על פני השטח של הנגיף. ההוראות הגנטיות של אחת מחומצות האמינו האלו – מספר 614 – הוחלפו בנגיף המוטנטי מ־D (חומצה אספרטית) ל־G (גליצין). המיקום היה חשוב, משום שהשינוי התרחש בקטע בגנום שמקודד ל"חלבון הדוקרן" – המבנה הבולט שמעניק לנגיף הקורונה את צורת הכתר המוכרת שלו, ומאפשר לו לפרוץ לתאים אנושיים כמו פורץ שפותח מנעול.
שכיחותה של המוטציה אינה ניתנת להכחשה. מתוך כ־50 אלף רצפים גנטיים של הנגיף החדש שהעלו חוקרים ברחבי העולם למאגר נתונים משותף, כ־70 אחוזים נושאים את המוטציה, המכונה D614G אך מוכרת בקרב מדענים בשם G. המוטציה לא רק השתלטה על ההתפרצות בשיקגו – היא השתלטה על העולם. כעת מדענים ממהרים לנסות להבין מה פירושה.
לפחות ארבעה ניסויי מעבדה מצביעים על כך שהמוטציה הופכת את הנגיף למידבק יותר, אם כי אף אחד מהמחקרים לא עבר ביקורת עמיתים. מחקר נוסף שעוד לא פורסם, בהובלת מדענים במעבדה הלאומית בלוס־אלמוס, טוען כי חולים שלהם גרסת G נושאים עומס נגיפי רב יותר, ולכן הסבירות שידביקו אחרים גדולה יותר.
נראה שהמוטציה אינה מגבירה את עוצמת המחלה; אך מדענים חושדים שבצורתו הנוכחית הנגיף מידבק יותר. "המחקר האפידמיולוגי והנתונים שלנו מסבירים יחד מדוע התפשטות גרסאות G באירופה ובארה"ב הייתה מהירה כל כך", מסבירה הייריון צ'וֹ, וירולוגית בחברת המחקר "סקריפס", המובילה מחקר שטרם פורסם על יכולת ההדבקה המשופרת של גרסת G. "זה לא סתם מקרה".
ייתכנו הסברים אחרים לדומיננטיות של הנגיף מסוג G: הטיות בנתונים הגנטיים הנאספים ושינויים בתזמון, שהעניקו לנגיף המוטנטי דריסת רגל מוקדמת באוכלוסיות רגישות. "בשורה התחתונה, עוד לא ראינו שום דבר מוחלט", קובע ג'רמי לובן, וירולוג מבית הספר לרפואה באוניברסיטת מסצ'וסטס.
המרוץ לפתרון תעלומת המוטציה הזאת ממחיש את אתגרי המדע במהלך מגפת הקורונה. מיליוני אנשים נדבקו, אלפים מתים מדי יום ברחבי העולם, והחוקרים חייבים לשקול את מהירות הפרסום לעומת הדיוק שלו או וידוא נכונותו.
מידבק פי עשרה
אפשר לחשוב על SARS־CoV־2, נגיף הקורונה שגורם למחלה covid־19, כפורץ הרסני במיוחד. הוא לא מסוגל לחיות או להתרבות בכוחות עצמו, אלא פורץ לתאים אנושיים ומנצל את המכונות הביולוגיות שלהם כדי ליצור אלפי עותקים של עצמו. התהליך משאיר שובל של רקמות פגועות ומעורר תגובה חיסונית שעלולה להיות הרת אסון לרבים.
תהליך השכפול של הנגיף מבולגן. אף שיש מנגנון "הגהה" להעתקת הגנום שלו, נגיף הקורונה מרבה לעשות טעויות וליצור מוטציות. לרובן המכריע של המוטציות אין השפעה על התנהגות הנגיף. אך מאז שמופה הגנום של הנגיף בפעם הראשונה בינואר, חיפשו מדענים שינויים בעלי משמעות. אין הרבה מוטציות גנטיות שיכולות להיות חשובות יותר מאלו שמשפיעות על חלבון הדוקרן – כלי הנשק החזק ביותר של הנגיף.
חלבון הדוקרן שעל פני השטח של הנגיף מתחבר לקולטן בתאי נשימה הנקרא ACE2: דרך הקולטן הנגיף "פותח את התא" ומתגנב פנימה. ככל שחלבון הדוקרן יעיל יותר, כך הנגיף יכול לפרוץ לתא הפונדקאי בקלות רבה יותר. כבר בניתוח הנגיף בווהאן היה ברור שחלבון הדוקרן של נגיף הקורונה החדש יעיל למדי.
אבל הוא היה יכול להיות אפילו טוב יותר, אומרת צ'ו, שחקרה חלבוני דוקרן ואת האופן היקשרותם לקולטן ACE2 מאז פרוץ מגפת הסארס בשנת 2003. לחלבון הדוקרן של SARS־CoV־2 יש שני חלקים שלא תמיד מחוברים יחדיו היטב. בגרסת הנגיף בסין, לדברי צ'ו, החלק החיצוני שהנגיף מצמיד לקולטן התפרק לעיתים קרובות. כאשר פורץ המנעולים שלו לא היה תקין, הנגיף התקשה לפלוש לתאים מארחים. "אני חושבת שהמוטציה הזאת במקרה משפרת את היכולת הזאת", מסבירה צ'ו.
צ'ו ועמיתיה חקרו את שתי הגרסאות של הגן בצלחת פטרי, ומצאו שלגרסת G היו יותר חלבוני דוקרן, והחלקים החיצוניים שלהם חלבונים נטו פחות להתנתק. זה הפך את הנגיף למידבק פי עשרה, בניסויי מעבדה.
נראה שהמוטציה אינה מובילה לסימפטומים גרועים יותר בקרב חולים. לדברי צ'ו, היא גם לא שינתה את תגובת הנגיף לנוגדנים של חולים שחלו בסוג D, ולכן ייתכן שחיסונים המפותחים על בסיס הגרסה המקורית יהיו יעילים נגד הזן החדש. צ'ו העלתה עבודה המתארת את מחקרה לאתר BioRxiv, במה למחקרים מוקדמים שטרם נבחנו בביקורת עמיתים. היא גם הגישה את המאמר לכתב עת אקדמי, אך הוא טרם התפרסם.
יכולת ההדבקה המובהקת של זן G גדולה עד כדי כך שמדענים מצאו את עצמם נשאבים למוטציה גם כשלא ביקשו זאת. נוויל סנג'נה, גנטיקאי במרכז הגנום של ניו־יורק ובאוניברסיטת ניו־יורק, ניסה להבין אילו גנים מאפשרים ל־SARS־CoV־2 לחדור לתאים אנושיים. בניסויי מעבדה המבוססים על רצף גנים שנלקח מהנגיף בגרסתו בווהאן הוא התקשה לגרום לנגיף להדביק תאים. ולכן הצוות שלו עבר לווירוס שמבוסס על גרסה G.
"היינו המומים", אומר סנג'נה. "היה גידול עצום ברמת ההדבקה של הנגיף". הם חזרו על הניסוי בסוגים רבים של תאים, ובכל פעם הווריאציה החדשה הייתה מידבקת הרבה יותר. הממצאים שלהם פורסמו גם כן ב־BioRxiv, והם תואמים בדרך כלל את מה שראתה צ'ו. אולם הצוות מניו־יורק מציע הסבר אחר לכך שהווריאציה הזו מידבקת כל כך. מחקרה של צ'ו מציע שהמוטציה הפכה את חלבון הדוקרן ליציב יותר; סנג'נה, מנגד, אמר שניסויים בשבועיים האחרונים, שטרם פורסמו, מצביעים שהשיפור בתהליך ההדבקה מתחולל דווקא בהשתלטות על המכונות הביולוגיות של התא האנושי ובתהליך התרבות הנגיף.
לובן, העורך גם הוא ניסויים ב־D614G, נמשך לאפשרות שלישית: לדבריו המוטציה מאפשרת לחלבון הדוקרן לשנות את צורתו כשהוא מתחבר לקולטן ACE2, ומשפרת את יכולתו של הנגיף להתמזג עם התא הפונדקאי: "די ברור שמשהו קורה".
"לא פתרון קסמים"
אף שהניסויים האלו משכנעים הם אינם סופיים, לדברי כריסטיאן אנדרסן, וירולוג ב"סקריפס" שאינו מעורב במחקרים. לדבריו, המדענים צריכים להבין מדוע הם זיהו מנגנונים שונים שהובילו לאותה תוצאה. כל המחקרים עדיין צריכים לעבור ביקורת עמיתים, ויש לשכפל אותם באמצעות הגרסה האמיתית של הנגיף ולא בנגיפים שיוצרו במעבדה. גם אז, אומר אנדרסן, יהיה מוקדם לומר שגרסת G עוברת מהר יותר בין אנשים.
את המחקר הגדול ביותר עד כה בדבר ההדבקה ערכה בט קורבר, ביולוגית חישובית במעבדה הלאומית בלוס־אלמוס, שסייעה בבניית אחד ממאגרי הגנום הנגיפיים הגדולים בעולם למעקב אחר HIV. בסוף אפריל פרסמו היא ועמיתיה באוניברסיטת דיוק ובאוניברסיטת שפילד בבריטניה טיוטה של עבודתם, הטוענת שהמוטציה מחזקת את יכולת ההדבקה של הנגיף.
בניתוח רצפי גנטיים שהגיעו מיותר מ־20 אזורים ברחבי העולם, הם גילו שגרסת המוטציה השתלטה על אוכלוסיית הנגיפים ברוב המקומות שבהם הנגיף המקורי היה דומיננטי לפני חודש מרץ. השינוי מופיע במיוחד בארה"ב: 96 אחוזים מהרצפים המוקדמים שנבחנו שם היו שייכים לגרסה D, אך כבר בסוף מרץ כמעט 70 אחוזים מהרצפים נשאו את חומצת האמינו G.
טיוטת המחקר מהמעבדה בלוס־אלמוס נבחנה נמרצות עם פרסומה באביב, וחוקרים רבים מפקפקים במסקנותיה. לדברי אנדרסן "יש כל כך הרבה הטיות שאי אפשר לשלוט עליהן, וייתכן שלא תדע שהן קיימות". עד 90 אחוזים מההדבקות בארה"ב עדיין אינן מתגלות, ומדינות שתשתית הבריאות הציבורית שלהן מוגבלת מתקשות לעמוד בקצב, ולכן מחסור בנתונים פירושו ש"איננו יכולים לענות על כל השאלות שאנו רוצים תשובות עליהן".
פרדיס סבטי, ביולוגית חישובית מאוניברסיטת הרווארד וממכון ברוד, מציינת שרוב הגנומים שמופו מגיעים מאירופה, שם הופיעה בפעם הראשונה גרסת G, ומארה"ב, שהתפרצות הנגיף בה קשורה בנוסעים מאירופה. זה יכול לפחות להסביר מדוע הזן הזה נראה דומיננטי כל כך.
לדבריה, הצלחתה של המוטציה עשויה להיות קשורה גם ב"אפקט המייסד": היא הגיעה במקרה לצפון איטליה והתפשטה בקלות בקרב אוכלוסייה מבוגרת ולא מוכנה ברובה.
מדענים עשויים לשלול את ההסברים החלופיים הללו בעזרת ניתוח סטטיסטי קפדני יותר או ניסוי מבוקר באוכלוסיות בעלי חיים. אך ככל שמצטברים מחקרים על מוטציה D614G, החוקרים מתחילים להשתכנע בחשיבותה. "אני חושב שלאט־לאט אנחנו מתחילים להגיע להסכמה", אומר ג'אד הולטקוויסט, וירולוג מאוניברסיטת נורת'ווסטרן.
פתרון תעלומת המוטציה לא ישפיע הרבה בטווח הקצר, אומר אנדרסן. "לא הצלחנו להתמודד עם D. אם G עובר מאדם לאדם טוב עוד יותר, לא נוכל להתמודד גם איתו". אך עדיין חשוב להבין כיצד הגנום משפיע על התנהגות הנגיף. זיהוי מוטציות מאפשר לחוקרים לעקוב אחר התפשטות הנגיפים. הידיעה אילו גנים משפיעים על אופן ההדבקה מאפשרת לפקידי בריאות הציבור להתאים את מאמציהם להכיל אותו. לאחר שתרופות וחיסונים יופצו, הבנת הגנום תסייע למדענים לדעת אם מתפתחת עמידות נגיפית.
"ההבנה של אופן ההדבקה לא תהיה פתרון קסמים, אבל היא תעזור לנו להגיב טוב יותר", אומרת סבטי. "זה מרוץ נגד הזמן".
תרגום: אלחנן שפייזר
