לורנצו הבטיח את השלום באיטליה באמצעות שימור מאזן הכוחות בתחומה. חמש מדינות גדולות התחרו על הדומיננטיות באיטליה של הימים ההם. בצפון־מזרח חלשה ונציה על אימפריה ימית בים האדריאטי ובים התיכון, וחלמה להתפשט פנימה לתוך חצי האי. מול השאיפות שלה עמדה דוכסות מילאנו, שנשלטה בידי שושלת ספורצה, והחזיקה בידיה את רוב חבל לומברדיה של ימינו. יריבות נוספות היו מדינת האפיפיור, ששלטה במרכז איטליה, וממלכת נאפולי בדרום המגף. תחת שלטונו של קוזימו הייתה פירנצה ידידותית כלפי מילאנו, בתקווה שזו תאפשר לפירנצה לבלוע את ערי המדינה הקטנות יותר של צפון טוסקנה, בתמורה לסיוע במאבקה של מילאנו נגד ונציה.
ב־1464 הוריש קוזימו את השלטון לבנו פיירו, וב־1469 הגיע תורו של הנכד, לורנצו. פיירו דבק במדיניות הידידותית כלפי מילאנו, ולורנצו המשיך את הקו הזה, אך לא היה מוכן עוד לקשור את פירנצה למילאנו בלבד. הוא היה מודאג מהאפשרות שהרפובליקה שלו תמצא עצמה מבודדת מול ברית של ונציה, נאפולי ומדינת האפיפיור. הוא גם חשש שצרפת, הידידה הגדולה של פירנצה, תנצל את הסכסוכים בין המדינות האיטלקיות כדי להשיג דריסת רגל בחצי האי. במצב כזה יריבתה של צרפת, ספרד, תהיה חייבת גם היא להיכנס לפוליטיקה האיטלקית. לורנצו חשש שאם שתי הממלכות הענקיות מן המערב ינהלו מאבקי שליטה באיטליה, המדינות האיטלקיות הקטנות יימעכו ביניהן. לכן הוא נקט מדיניות שביקשה לאזן בין הצדדים היריבים בתוך איטליה, ולא לתת לסכסוכים לגבור באופן שיזמין התערבות חיצונית. הוא שיפר את היחסים בין פירנצה לנאפולי, ושמר על המתח בין נאפולי למילאנו. כך, במקום שפירנצה תיאלץ להיגרר למלחמות ביניהן כצד לוחם, היא הפכה לגורם מתווך. את מדינת האפיפיור הוא ריסן באמצעות "לחץ רוחני" מצרפת: לורנצו עודד את מלך צרפת לערער על סמכויות הכנסייה ואנשיה, ולאיים לשלול את זכויות היתר של הכנסייה. במקביל הצליח שליט פירנצה לשכנע את המלך לא להתערב בעניינים הפוליטיים של איטליה. כל עוד לורנצו ישב על כיסאו, איטליה נותרה מחוץ למאבקי הכוח של הענקיות האירופיות.
לורנצו מת ב־1492, ואיתו מת השלום בחצי האי האיטלקי. ב־1494 הזמין לודביקו ספורצה, דוכס מילאנו, את שארל השמיני מלך צרפת לכבוש את נאפולי. לודביקו רצה להיפטר ממלך נאפולי, והאמין שיוכל לתמרן את הצרפתים, ושארל מצידו האמין שהוא היורש החוקי של כתר נאפולי. בנו ויורשו של לורנצו, פיירו, נכשל בריסון המאבק בין נאפולי למילאנו, וכל המפעל שבנה אביו היה נתון לסכנה: אם צרפת תפלוש לאיטליה, ספרד עלולה לנהוג כמוה. המדינות האיטלקיות ייאלצו אז להתכופף בפני אחת המעצמות, או גרוע מכך – להיכבש בידי אחת מהן.
אבל הגיאוגרפיה האיטלקית העניקה לפיירו הזדמנות למנוע זאת. נאפולי נמצאת בדרום המגף האיטלקי, והצרפתים הגיעו מצפון, דרך היבשה. כדי לכבוש את נאפולי היה עליהם לעבור דרך הטריטוריות של מילאנו, פירנצה ומדינת האפיפיור. פיירו היה יכול לנצל את המצב כדי להבהיר לצרפתים שהם ייתקלו בהתנגדות במסעם דרומה, וכך לשכנע אותם להימנע מפלישה. במקביל הוא היה יכול לנסות ליישב את הסכסוך בין מילאנו לנאפולי, ולהבהיר להן את האיום הצרפתי. אבל פיירו איבד את העשתונות. במקום לנופף בגזרים ובמקלות הוא מיהר להיפגש עם מלך צרפת וביקש שלא יכבוש את פירנצה. בתמורה להבטחת המלך לחוס על מדינתו, פיירו הסכים למסור כמה מהמבצרים החשובים ביותר של פירנצה לידי הצרפתים. הוא עשה זאת ללא התייעצות עם בכירים אחרים ברפובליקה, וגם לא עם בעלי הברית שלו. כשחזר לעיר הוא סומן כבוגד, ונאלץ לברוח מזעם ההמון יחד עם בני משפחתו.
פיירו מת בגלות במהלך המלחמה על נאפולי. משפחת מדיצ׳י שבה לפירנצה רק ב־1512 – ורק בעזרתם של כוחות ספרדיים, שאכן התערבו במלחמות באיטליה ושלחו גייסות לנאפולי כדי למנוע את נפילתה לידי צרפת. לאחר מערכה ממושכת הצליחו הספרדים להסיג את הצרפתים, ואז החלו בהשתלטות משלהם.
וכך, הפרת מאזן הכוחות והבריתות הביאה לפלישת כוחות זרים לאיטליה, וגררה את חצי האי לסחרור של מלחמות שנמשכו שישים שנה. המדינות האיטלקיות, שנהנו עד אז מאוטונומיה רבה, הפכו לכלי משחק בידי המעצמות האירופיות הגדולות.
