בעולם הרפואה גוברת בשנים האחרונות ההבנה שההבדלים הפיזיולוגיים בין גברים ונשים משפיעים על יעילות של תרופות וטיפולים, על הסיכון לחלות במחלה מסוימת ועל התנהגותה. מחקר חדשני מאפשר כעת לרפואה מותאמת המין להתקדם לשלב הבא: חוקרים במרכז הרפואי "הדסה" הצליחו ליצור תאים זכריים ותאים נקביים מאותו אדם, בעלי מטען גנטי זהה.
הפיתוח יקל על האפשרות להבחין בהבדלים בהשפעת תרופות על שני המינים, ולקבוע אם ההבדלים נובעים מהשונות בכרומוזומי המין או מהשפעות ההורמונים השונים בגברים ובנשים. כך יוכלו חברות התרופות, רופאים וחוקרים להתאים טיפולים רפואיים, תרופות ומינונים מדויקים יותר לנשים ולגברים.
"אנחנו יודעים שתסמינים של מחלות, תגובות לטיפולים ותופעות לוואי, כולם שונים בין גברים לנשים", מסביר פרופ' בנימין ראובינוף, המנהל זה יותר מעשרים שנה את המרכז לחקר תאי גזע, שהמחקר התנהל בו. "יש דוגמאות רבות לכך, למשל במחלות אוטואימוניות שבהן מערכת החיסון תוקפת את החולה, כמו טרשת נפוצה, דלקות פרקים מסוגים שונים – אלה מחלות שכיחות יותר בנשים בהשוואה לגברים.
"דוגמה נוספת היא הידע שיש היום בעולם הרפואה באשר לעמידות של גברים למחלות זיהומיות, הנמוכה בהשוואה לנשים. בקורונה, התסמינים היו קשים יותר אצל גברים. זה מתחבר לתחום שהיום הוא חם ולוהט בעולם הרפואה: רפואה מותאמת אישית לכל פרט".
לדבריו, המודעות לצורך הזה גדלה בשנים האחרונות, אך הבעיה העיקרית עד כה הייתה לאבחן את ההבדלים בין גברים לנשים לצורך התאמת טיפולים וקביעת מינוני תרופות בהתאם למין המטופל. בטבע לא קיימים תאום ותאומה זהים גנטית. וכך, בהיעדר איש ואישה בעלי מטען גנטי זהה, כאשר משווים כיום בין המינים, יש לבדוק מספר רב של נשים מול גברים כדי להתגבר על השונות הגנטית הטבעית בין אנשים, שמטשטשת את ההבדלים בין זכר ונקבה. נוסף על כך, כאשר נמצאים הבדלים אי אפשר כאמור לדעת אם הם נובעים מכרומוזומי המין או מההרכב ההורמונלי השונה בין זכרים לנקבות.
"לכל אדם יש רקע גנטי שונה משל אחרים, בלי קשר למין", אומר פרופ' ראובינוף. "הנתון הזה יוצר 'רעש רקע' שמפריע לזהות את ההבדלים בין המינים. המחקר שערכנו נועד להביא בשורה חדשה לתחום, וליצור מודל שאין בו רעש רקע גנטי שמפריע לזהות הבדלים בין המינים. מעבר לכך, המערכת הייחודית שפיתחנו יכולה להבחין אם הבדלים בין המינים קשורים לשוני בכרומוזומי המין או בפרופיל ההורמונלי".
זה היה המניע למחקר, שנערך כחלק מעבודת הדוקטורט של הרופא־חוקר ד"ר איתי ולדהורן, ובו השתתפו גם ד"ר דבורה שטיינר, תקווה טורצקי, ד"ר הדר בנימיני מהאוניברסיטה העברית, וד"ר יניב גיל וד"ר מיכל גרופ מהמרכז לחקר תאי גזע והמכון לתרפיה גנטית בהדסה.
פרופ' ראובינוף הוא רופא בהדסה זה יותר משלושים שנה. במשך עשור ניהל את מחלקת נשים ויולדות, תפקיד שסיים השנה. תחום ההתמחות שלו הוא פוריות וטיפולי הפריה חוץ־גופית, והוא גם בעל תואר דוקטור ברפואה בביולוגיה התפתחותית בתחום תאי הגזע, שבו הוא עוסק היום. ראובינוף משלב בין העיסוק בתאי הגזע לעשייה קלינית בתחום הפוריות: הוא היה מהראשונים בעולם שפיתחו תאי גזע עובריים אנושיים, ומנהל כאמור את המרכז לחקר תאי גזע בהדסה, המתמקד בפיתוח תאים כאלה למטרות רפואה: "אנחנו מהמובילים בעולם בהשתלה של תאי גזע למניעת עיוורון בניסוי קליני בחולים, ועוסקים בפיתוח תאי גזע להשתלה במחלות אחרות".
בזכות חולה נדיר
המין הביולוגי נקבע לפי הרכב כרומוזומי המין של העובר: תאי הנקבה מכילים שני כרומוזומי X, ואילו בזכר יש כרומוזום X וכרומוזום Y. ההבדלים גורמים ליצירה של איברי רבייה ייחודיים לכל מין, ולהפרשת הורמונים זכריים ונקביים שתורמים אף הם לשוני בין המינים. כדי לפתח את תאי הגזע הייחודיים – תאים זכריים ונקביים מאותו אדם המכילים מטען גנטי זהה – איתר צוות החוקרים חולה שלוקה במחלה גנטית שנקראת קליינפלטר, שבה לגבר יש תוספת כרומוזום X.
בתסמונת קליינפלטר לוקים גבר אחד או שניים מכל אלף. "איתרנו חולה ייחודי שמעטים כמותו קיימים בעולם, שבנוסף לכרומוזום X הנוסף ברוב התאים (XXY) יש לו גם מעט תאים נקביים (XX) תקינים, וכן מעט תאים זכריים (XY) תקינים", מספר פרופ' ראובינוף. "חולה קליינפלטר עם פסיפס תאים כזה הוא נדיר מאוד".
החולה תרם תאים מגופו, והם הופקדו במאגר בחו"ל לצורכי מחקר מדעי. צוות החוקרים שאיתר אותו ביקש דגימה מהמאגר, והתאים שהועברו אליהם היו תאי דם לבנים. "עשינו להם תכנות מחדש, והפכנו אותם מתאי דם בוגרים לתאי גזע פלוריפוטנטיים – תאי גזע שיכולים להתפתח לכל תא בגוף. אלו תאים שדומים מאוד לתאי הגזע שקיימים בעובר בשלבים הראשונים להתפתחותו". על פיתוח התהליך הזה קיבל החוקר־רופא היפני שיניה יאמאנקה פרס נובל בשנת 2012.
באמצעות הטכניקה הזו הצליחו חוקרי הדסה לפתח ולבודד תאי גזע בעלי מערך גנטי גברי תקין ומערך גנטי נשי תקין – זהים בכל הרקע הגנטי שלהם מלבד כרומוזומי המין. הייחודיות של תאי הגזע האלה היא שהם יכולים להתרבות באופן בלתי מוגבל ולהפוך לכל תא בגוף האדם. למשל, אפשר להפוך את התאים האלה לתאי לב, וכך להשוות בין תאי לב זכריים לנקביים.
"זו פריצת דרך בתחום הרפואה המותאמת מינית", מסביר פרופ' ראובינוף. "אם מישהו מפתח תרופה להפרעות בקצב הלב ורוצה לדעת אם היא פועלת באופן זהה על נשים ועל גברים, כעת הוא יוכל ליצור תאי לב נקביים וזכריים מהמערכת שפיתחנו, ולבדוק את השפעות התרופה או מידת הרעילות שלה בהשוואה נקייה בין גברים לנשים".
הוא מוסיף כי בכוונת המרכז לחקר תאי גזע בהדסה לשתף את המאגר של תאי הגזע שהחוקרים פיתחו עם קבוצות מחקר וחברות ברחבי העולם, כדי שהללו יפתחו עוד היבטים הקשורים ברפואה מגדרית. מאז שפורסם המחקר בכתב העת היוקרתי Stem Cell Reports של האיגוד הבינלאומי לתאי גזע ISSCR, פנו לפרופ' ראובינוף קבוצות מחקר רבות שביקשו גישה לתאים.
"אני צופה שהתאים שלנו ישמשו חוקרים ברחבי העולם לחקור את ההבדלים בהתפתחות בין גברים לנשים, את ההבדלים בין גברים לנשים בביטויים ובמנגנונים של מחלות שונות, וגם בפיתוח של תרופות ובדיקת ההשפעות הייחודיות שלהן ותופעות הלוואי שלהן על גברים ועל נשים ולבדיקת מידת הרעילות שלהם בשני המינים".
זה לא קיים היום?
"הרפואה עושה מאמץ גדול לזהות מה מתאים לגברים ולנשים, אבל יש מגבלות בזיהוי הזה ויש צורך במחקרים מורכבים שמכילים אוכלוסיות גדולות מאוד כדי להתאים. המערכת שפיתחנו מאפשרת – באופן פשוט יחסית, במבחנה – מחקר שישווה בין גברים ונשים ויוכל להאיר את ההבדלים ולסייע בפיתוח רפואה מגדרית".
תוחלת החיים של האישה ארוכה בכמה שנים מזו של הגבר. האם בהמשך לפריצת הדרך המחקרית הזו נוכל להאריך גם את חיי הגברים?
"זו שאלה שקשה לי לענות עליה. תוחלת החיים היא דבר מורכב מאוד, שקשור בהרבה היבטים, גם גנטיים וגם סביבתיים. יכול להיות שכן. יכול להיות שהמערכת שלנו תוכל לסייע לזהות הבדלים בין גברים לנשים שקשורים באריכות חיים, ואז נוכל לזהות התערבויות מסוימות שיסייעו בהארכת החיים. אני לא פוסל את האפשרות".
לפי הכתוב במחקר, רשויות התרופות הסירו מהמדפים תרופות שתופעות הלוואי שלהן היו חמורות יותר בנשים. מתי בעצם הבחינו המומחים לראשונה שהתרופות מוכוונות יותר לגברים מאשר לנשים?
"בעבר היה ייצוג יתר של גברים במחקרים רפואיים. המכון הלאומי לבריאות בארה"ב שינה מדיניות בשנים האחרונות, ודורש כיום שכל מחקר רפואי שהוא מממן יבחן את שני המינים באופן שווה".
