פריצת דרך ישראלית בעולם הרפואה: חוקרים באוניברסיטה העברית הצליחו לפתח נשאי תרופה מזעריים שיכולים לנוע בזרם הדם עד לגידול הסרטני ולשחרר את התרופה באופן מקומי, בלי לפגוע בחולה עוד יותר.
צוות חוקרים בינלאומי בהובלת פרופ' עפרה בני והדוקטורנט ארנון פלוקסמן מבית הספר לרוקחות בפקולטה לרפואה באוניברסיטה העברית הצליח לפתח חלקיקים ננו־מטריים שמסוגלים להוביל תרופה ישירות למקום הגידול, לשלוט בקצב שחרורה ואף לחמם את החלקיקים הזעירים. כל זאת באמצעות חידוש מהפכני: ציפוי החלקיקים נושאי התרופה בשכבת ברזל דקה, כך שהחלקיקים מגיבים למקורות אנרגיה חיצוניים כמו שדה מגנטי ולאור אינפרה־אדום.
היכולת למקד את התרופה באזור הגידול היא אחד האתגרים הגדולים ביותר ברפואה המודרנית. מדענים וצוותי רפואה מנסים זה זמן רב לפתח שיטות יעילות להובלת תרופות כדי לשפר את איכות הטיפול. "במשך עשור אנחנו עורכים מחקר רב־תחומי שמשלב הנדסת חומרים בתחום התרופות עם הנדסה בהקשר ביולוגי, ומפתחים כלים שמטרתם להעניק טיפולים טובים יותר לחולי סרטן", מסבירה פרופ' בני, ראש המעבדה לננו־רפואה והסביבה המיקרו־סרטנית.
"הרבה מהמאמצים שלנו מתמקדים בפיתוח שיטות המאפשרות לתרופות להיות ממוקדות הרבה יותר, בעיקר נגד גידולים סרטניים. אחת המטרות שלנו היא לקחת תרופות ולייעל אותן כך שיזיקו לגידול אך לא לשאר הגוף. אם נגרום להן להגיע למקום הנכון ולעבוד רק בו, נצמצם את החשיפה של הרקמות הבריאות לתרופה. כשתרופות מגיעות לרקמה בריאה, הן גורמות לנזקים ולתופעות לוואי קשות. לכן המאמץ שלנו מתרכז בהובלה יעילה של התרופות לאתר המחלה גם כשהגידולים ממוקמים באזורי גוף שקשה להגיע אליהם בניתוחים".
בני צמחה בתחום הנדסת הביוטכנולוגיה. לאחר הכשרתה האקדמית בטכניון היא נסעה לבית הספר לרפואה של הרווארד בבוסטון, לפוסט־דוקטורט, וקיבלה שם משרת מחקר במעבדה של פרופ' יהודה פולקמן, ממובילי המחקר בסרטן וכלי דם סרטניים. לפני כעשור, אחרי שחזרה לארץ, הקימה את המעבדה לחקר הסרטן וננו־רפואה בבית הספר לרוקחות באוניברסיטה העברית.
פרופ' עפרה בני: "אמרנו לעצמנו: רגע, אנחנו יכולים ליצור חלקיק מצופה מתכת, וכך הוא יוכל לעשות עוד הרבה דברים חוץ מאשר להוביל תרופה. נפתחו לנו העיניים כי הבנו שזו טכנולוגיה שאפשר לשחק איתה"
המעבדה שוכנת בקצה מסדרון ארוך ואפרורי, ועובדים בה היום 14 סטודנטים. "כל אחד מהם קם בבוקר והמטרה שלו היא לקדם את המחקר", מתאר פלוקסמן את היומיום. "הדבר הכי קשה שהדוקטורט מלמד אותך הוא שרוב הניסויים נכשלים ורוב ההיפותזות מופרכות. אנחנו לומדים כיצד להתמודד עם אכזבה וכיצד בכל זאת למצוא פתרונות חדשים". "זה מצריך כוח מנטלי רב מהסטודנטים", מוסיפה בני. "זו גם עבודה טכנית לא פשוטה במעבדה, הסטודנטים מבלים שעות רבות בכיולים. זה מדע מדויק. אנחנו עוברים על אלפי פורמולציות לפני שאנחנו מגיעים למה שאנחנו מחפשים".
השלב הראשון במחקר מן הסוג הזה הוא ללמוד את הסרטן ואת מנגנוני הפעולה שלו. "במשך השנים למדנו להסתכל על גידולי סרטן כמשהו שהוא חלק מהגוף ואף מגייס את הגוף לצרכיו", אומרת בני. "גידול סרטני מתנהג למעשה כמו איבר נוסף בגוף; הוא בונה סביבה של תאים שמגוננים עליו ומייצר רשת כלי דם שמחברת אותו לשאר הגוף כדי להזין עצמו במזון ובחמצן. אנו חוקרים את המבנים שלו ויותר מכך את החולשות שלו, כדי לנצל אותן נגדו".
למשל, היא מסבירה, כלי הדם שהגידול מייצר אינם מושלמים: הם דולפים, "כלומר, החיבור בין תאי הדם לא אידיאלי, וכלי הדם דומים לצינור מחורר. אנחנו יודעים לייצר נשאי תרופות ננו־מטריים שיכולים לחדור דרך הצינור המחורר הזה אבל לא דרך כלי דם רגילים". נשאי תרופות ננו־מטריים נבחנים במחקר רב־שנים במעבדה של בני, ועם הזמן היא גילתה שגם כש"מתחכמים" עם הגידול ומכוונים את התרופות לכלי הדם ה"דולפים", זה עדיין לא מספיק והגוף נחשף לתרופות המזיקות.
פלוקסמן הוא אחד הדוקטורנטים הפועלים כיום במעבדה שלה: בוגר מצטיין של בית הספר לרוקחות ורוקח במקצועו. מחקריו מתמקדים בביות אקטיבי של נשאים לטיפול בסרטן. "לא מספיק לתת לחולה רק תרופה אחת או לתקוף את הגידול במנגנון פעולה יחיד", הוא מסביר. "הצלחנו לייצר חלקיקים ולתכנת אותם כך שנוכל להפעיל עליהם מגוון מניפולציות כדי שיגיעו אקטיבית לגידול ויעברו הפעלה מקומית באזור שלו בלבד. כלומר, במקום שהגידול הסרטני יחפש אותם, החלקיקים יחפשו בעצמם את הגידול הסרטני בתוך הגוף".
בניגוד לתרופות שמוזרקות ישירות לזרם הדם, חלקיקים נשאי תרופה מאפשרים לרכז את התרופה במעין קפסולה. החלקיקים מיוצרים במעבדה מחומרים פולימריים מומסים בשמן, בשיטה המכונה "אנקפסולציה" – יצירת טיפות קטנטנות של שמן בתוך מים, וייצובן עם תרופה שהם נושאים בתוכן. "זה הכול משחק של שליטה בפאזות של שמן ומים", מסבירה בני.
השלב הבא היה הקשחת הטיפות ליצירת חלקיקים שאפשר לצפות בשכבת ברזל דקיקה. כאן, שיתוף הפעולה של המעבדה עם צוות חוקרים ספרדי בראשות ד"ר בורחה ספולבדה מהמכון למיקרואלקטרוניקה בברצלונה הוכח כפורה במיוחד. הספרדים, המגיעים מרקע של הנדסת חומרים ועוסקים במתכות, פיתחו את האפשרות להוספת מתכת על גבי חומרים. "כשראינו מה הם מסוגלים לעשות עם מתכות, פתאום הבריק לנו הרעיון שאפשר לעשות עם זה משהו חדש", מתארת בני. "אמרנו לעצמנו: רגע, אנחנו יכולים ליצור חלקיק מצופה מתכת, וכך הוא יוכל לעשות עוד הרבה דברים חוץ מאשר להוביל תרופה. נפתחו לנו העיניים כי הבנו שזו טכנולוגיה שאפשר לשחק איתה".
החוקרים החליטו לקחת את החלקיקים שפיתחו, ולצפות אותם בשכבה דקה מאוד של מתכת. "בחרנו לעבוד עם ברזל כי יש לו כמה תכונות: הוא מגיב למגנט, שיעזור להוביל את החלקיקים לאזור הגידול, הוא משמש כחומר ניגוד מעולה, וגם אפשר לחמם אותו מבחוץ באמצעות קרני לייזר. יתרון נוסף שציפוי הברזל מעניק הוא שאפשר בזכותו לראות את החלקיקים בבדיקת MRI ואף לעקוב אחר החלקיקים". הגוף יכול להכיל ברזל, אומרת בני, כמעט בלי בעיה. "כל חומרי הניגוד שנותנים היום לבדיקות שונות מכילים ברזל אוקסיד, למשל", היא מסבירה.
החלקיק שנוצר כך, אומרת בני, הוא רב־יכולות: הוא נושא תרופה, כך שהוא מטפל; הוא מצופה במתכת, כך שאפשר לשנע אותו בזרם הדם; אפשר לתת לו הוראה לשחרר את התרופה רק במקום הנגוע, וכך להימנע מפגיעה ברקמות בריאות; ואפשר גם לחמם אותו, וחימום מסייע להרוג תאים סרטניים.
כדי לבחון את התרופה בבעלי חיים, החוקרים בחרו בתרופה הכימותרפית פקליטקסל, שפועלת על סרטן השד. גידול אנושי של סרטן השד "הושרה" בעכבר. את החלקיקים נושאי התרופה, העטופים בשכבה דקה של ברזל, הזריקו החוקרים לזרם הדם של העכבר. באמצעות מגנט שהניחו באזור הגידול הם הכווינו את החלקיקים אל הגידול הסרטני: כשהחלקיקים עברו בזרם הדם, הם נעצרו באזור השדה המגנטי.
"לאחר שהחלקיקים הגיעו לאזור הגידול, החומר התרופתי השתחרר בהדרגה מהפולימר שמתפרק", מסבירה בני. "אנחנו יודעים היום לתכנן או לתזמן את פירוק הפולימר, ולשחרר את התרופה באופן ששולט במינון השחרור, בקצב שלו ובאופי שלו. למשל, אפשר שהתרופה תצא בכמות גדולה בימים הראשונים, ובימים הבאים באיטיות ובכמויות קטנות. כך התרופה משתחררת ברקמה הפגועה עם מינימום פגיעה ברקמה הבריאה. תִזְמנו את הפולימר כך שהתרופה תשתחרר מהחלקיק לאורך שבוע, כשרוב החומר משתחרר ב־24־36 השעות הראשונות. היתרון הוא שאם אנחנו מקרבים את החלקיקים לאזור הגידול באמצעות מגנט, בתוך שעתיים כולם יהיו שם, יהיה פיק של שחרור יעיל מאוד, ואז החלקיקים ימשיכו לשחרר את התרופה לאורך זמן".
היא מסייגת שהדרך עד לטיפול בבני אדם ארוכה עדיין; ומלבד זאת, כרגע הפיתוח מתאים לטיפול בגידולים שטחיים, עד עומק של 7 ס"מ מתחת לעור, ולא לגידולים עמוקים יותר. "מגנט חזק יותר יוכל להיות יעיל גם לגידולים עמוקים, אך זה משהו שיהיה צורך לפתח בעתיד. דרך טיפול אחרת שאפשר לחשוב עליה כיעילה לגידולים עמוקים יותר היא להשתמש במגנט באמצעות פרוצדורה פולשנית – למשל, להחדיר צינורית עם קצה מגנטי שיניע את החלקיקים אל אזור הגידול". כשהטיפול יאושר לשימוש בבני אדם, יידרשו המטופלים להרבה פחות הזרקות של כימותרפיה; ומלבד זאת, מוסיפה בני, תקיפת הגידול בדיוק רב יותר וביעילות רבה יותר תמנע פגיעה ברקמה בריאה, ותפחית את תופעות הלוואי.
"זה תחום מדהים וחשוב, ואנשים לא מודעים אליו", אומרת פרופ' בני. "תחום האונקולוגיה משתנה מאוד, ועובר לטיפולים מותאמים אישית. הגישה הרווחת בטיפול בסרטן, שהייתה נפוצה יותר בעבר, היא לתת מינוני תרופה גבוהים לחולים בתוך פרק זמן קצר, גישה שגורמת לסבל גדול לחולים. היום, כשאנשים לשמחתנו חיים יותר ומאובחנים בשלבים מוקדמים יותר, הסרטן מתנהג בהרבה מקרים כמחלה כרונית. אם פעם חשבו רק על שרידות החולה, היום חושבים גם על איכות החיים שלו".
ממצאי המחקר, בשיתוף קבוצת המומחים הספרדים, פורסמו בכתב העת היוקרתי ACS Nano. זו הפעם הראשונה שמציגים מערכת טיפול תרופתי שהיא למעשה פלטפורמה לטיפולים נוספים: "אנו יכולים להשתמש בה כמעט בכל תרופה, ולהוסיף פונקציות כרצוננו", מסבירה בני. "הראינו בעכברים שבתוך שבועיים יש היעלמות מוחלטת של הגידול, ורק נשארת צלקת קטנה היכן שעברה קרן הלייזר".
הצוות במעבדה של בני לא עוצר: בימים אלה עומד להתפרסם מחקר בהובלת פלוקסמן שמראה על אפשרויות רבות נוספות שיכולות ליעל את הטיפול התרופתי. "אנו מראים שאפשר להשתמש בזהב ובנחושת במקום בברזל", מסביר פלוקסמן, "וכך לאפשר יישומים חדשים – למשל מניעת זיהומים חיידקיים, או היכולת לשלוט על היווצרות של רקמה. זהב מתחמם ביעילות גבוהה יותר מאשר ברזל, ולנחושת יש תכונות אנטי־בקטריאליות – כך נוכל לשפר פעילות של אנטיביוטיקה שניתנת בננו־חלקיק, ולהקטין את כמות האנטיביוטיקה שניתנת לחולה. הפיתוח הזה מאפשר גמישות".
מדהים שזה קורה במעבדה קטנה בירושלים. מה ההשלכות של המחקר שלכם על העולם?
בני: "כמו כל מחקר בסיסי, אנחנו חייבים לעבור כעת את כל המסלולים הרגולטוריים לעניין הבטיחות ולעבור את כל מסלול האישור של מנהל המזון והתרופות האמריקני, ה־FDA. זה עניין של שנים, קשה לדעת כמה זמן הוא ייקח, ודרושים לו תקציבים גדולים. את חלק מהפיתוחים במעבדה כבר הצלחנו להביא קרוב מאוד לפאזה ראשונה של ניסוי קליני באנשים. אם יהיה לנו התקציב, בתוך כמה שנים נגיע לניסוי קליני ראשון בחולים".
נוכל אי פעם לנצח את הסרטן?
"צריך להסתכל על הסרטן ככמה מחלות. את חלק מהסוגים כבר אפשר להגיד שאנחנו מנצחים היום. אני אופטימית. רבים מסוגי הסרטן ייעלמו, פשוט כי נכנסו לפעולה טכנולוגיות חדשות של אבחון בשלבים ראשוניים מאוד – למשל דרך זיהוי DNA במחזור הדם, שיאפשר לזהות גידולים בבדיקת דם פשוטה, ולקבוע גם באיזה איבר בגוף הם נמצאים". הטיפול יתקיים לפיכך בשלבים מוקדמים, היא אומרת, ויסייע להציל חיים.
מלבד זאת קיים תחום הרפואה המותאמת אישית, ורכיב שלישי הוא הרפואה החישובית: "קיימים היום כלים חישוביים מתקדמים של למידת מכונה ובינה מלאכותית, שמאפשרים לזהות התנהגויות ביולוגיות שלא הצלחנו עדיין לזהות ולפרש. לדעתי בתוך עשרים שנה כבר נהיה במקום אחר לגמרי מבחינת המאבק בסרטן. אני אומרת לסטודנטים שלי לא אחת – אנחנו נמצאים בתקופה של תפר. אנחנו רואים את האופק ואת השינוי, את ההתחלה של כיווני טיפול וריפוי שעד היום לא היו אפשריים".
האופק האופטימי מתאפשר לדבריה בזכות הבשלתן של טכנולוגיות רבות במקביל. "הייתה תפיסה שברגע שיבשילו כמה טכנולוגיות יהיו פריצות דרך מהירות וגדולות יותר, ועכשיו זה מתממש. כמו שהמצאת האינטרנט עשתה מהפכה בתחום שיתוף המידע: בכל כמה שנים אנחנו רואים חידושים בסדר גודל דומה ברפואה. פתאום אנחנו יכולים לראות את הגנומיקה של תאים בודדים בתוך הגידול, שזה מדהים כשלעצמו. אנחנו מצליחים כעת לשלוט על חומרים וחלקיקים בגדלים מזעריים, יש לנו מיקרוסקופים רבי־עוצמה, ופתאום יש לנו כלים חישוביים שיודעים לפענח 'ביג דאטה' – אלה רק כמה מהטכנולוגיות שמבשילות ביחד".
