כאשר גבר קולומביאני נבדק לראשונה בידי נוירולוגים בגיל 67, הוא נמצא תקין מבחינה קוגניטיבית. הוא ומשפחתו לא חששו כלל לזיכרון שלו, אבל מדענים החלו לעקוב מקרוב אחר המקרה יוצא הדופן שלו. המטופל – מכונאי, בעל לאישה ואב לשניים – נולד עם מוטציה גנטית שהייתה אמורה לגזור עליו דמנציה לפני יום הולדתו החמישים. אך במקום זאת, חייו היו חיים של עמידות יוצאת דופן, בניגוד מוחלט לתסריט שכתבו הגנים שלו. הליקוי הקוגניטיבי שהיה אמור להתפרץ בגיל 44 נותר דומם במשך יותר משני עשורים. במקום למות בשנות השישים המוקדמות לחייו, הוא יצא לגמלאות. בסופו של דבר הוא אכן פיתח דמנציה בינונית, ונפטר ב־2019 בגיל 74.
האיש הזה הוא רק החולה השני הידוע לרופאים שהייתה בו היכולת המופלאה לפתח עמידות נגד הגן ההרסני לאלצהיימר, כך דיווח השבוע צוות בינלאומי של מדענים בכתב העת נייצ'ר מדיסין. הרופאים מקווים ששני המקרים המיוחדים הללו יאפשרו לחוקרים לפתח טיפולים חדשים כדי להגן על אנשים אחרים עם מחלת אלצהיימר, המשפיעה על 6.7 מיליון איש בארה"ב לבדה.
החוקרים חקרו מקרוב את הגנום של החולה כדי לזהות מוטציה אחרת שאולי סייעה להגן עליו מפני המחלה. הם גם השתמשו בסריקות מוח שצולמו כשהיה בן 73 כדי להתמקד באזור מפתח שנדמה שהיה מוגן יחסית מפני סבכי חלבון הטאו שמופיעים בדרך כלל אצל חולי אלצהיימר. "חשוב שנקשיב לחולים. ומה שהמטופלים אומרים לנו הוא שיש כאן נתיב להגנה", אומר ג'וזף פ' ארבולדה־ולסקז, מדען עמית בבית החולים בהרווארד ואחד ממובילי המחקר.
"אלה ממצאים פרובוקטיביים מאוד, ואני חושב שיש למקרים האלה משהו חשוב מאוד ללמד אותנו על עמידות למחלות ועל הביולוגיה של האלצהיימר", אומר גיל רבינוביצ'י, נוירולוג מאוניברסיטת קליפורניה בסן־פרנסיסקו, שלא היה מעורב במחקר. "אני חושב שהמחקר מעלה שאלות מעניינות. אני לא יודע אם יש לנו תשובות".
פצצת זמן גנטית
במשך עשרות שנים, הנוירולוג פרנסיסקו לופרה מאוניברסיטת אנטיוכיה במדיין, קולומביה, מטפל ועוקב אחר משפחה מורחבת, שרבים מחבריה נושאים מוטציה הרסנית ששמה פרסנילין 1. המוטציה נדירה, והשפעותיה אגרסיביות וצפויות: בשנות העשרים המאוחרות לחייהם, מוחותיהם של האנשים הנושאים את המוטציה נסתמים ברובד עמילואידי המאפיין את מחלת האלצהיימר. באמצע שנות השלושים לחייהם מופיעים סבכים של חלבון אחר הקשור לאלצהיימר, טאו. אנשים שנושאים את הגן הזה מתחילים לחוות סביב גיל 44 את הסימנים הראשונים לבעיות קוגניטיביות, ועד גיל 49 הם כבר מפתחים דמנציה מלאה. הם בדרך כלל מתים בשנות השישים לחייהם.
בסך הכול, מדענים גילו, במשפחה מורחבת של יותר מ־6,000 איש, 1,200 אנשים הנושאים את פצצת הזמן הגנטית הזו. יקיל ט' קווירוז, מנהל מעבדת ההדמיה לדמנציה משפחתית בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, עבד עם לופרה והמטופלים האלה במשך עשרים שנה. "אתה פוגש אותם לפני שיש להם תסמינים, ואתה רואה אותם מתקדמים", אומר קווירוז. "אתה יכול להישאר בסביבה ולראות איך הם מפתחים דמנציה קשה – ואיך הם מתים. אי אפשר לעשות שום דבר כדי לעצור את זה".
אבל בשנת 2019, חוקרים גילו מטופלת יחידה, אליריה רוזה פיידרהיטה דה־וילגס, שנדמה שדחתה את הקץ. הזיכרון שלה לא התחיל להידרדר עד שהייתה בשנות השבעים לחייה. מדענים גילו מוטציה גנטית שהגנה עליה, וכינו אותה "קרייסטצ'רץ'". אף שהמוח שלה היה מלא בעמילואידים האופייניים לאלצהיימר, הוא היה נקי יחסית מסבכי הטאו הקשורים גם הם למחלה.
מדענים התפעלו מהמקרה אך גם התווכחו על הרלוונטיות שלו. זה היה רק אדם אחד. האם זו הייתה סטייה, או דרך לריפוי שכדאי לבחון אותה? מה יכול אדם אחד לגלות לנו על אופן המלחמה באלצהיימר באוכלוסייה הרחבה יותר? לכן, הגילוי של אדם שני עם חוסן גנטי נותן תוקף למאמץ – אך גם מעמיק את התעלומה. בגופו של הקולומביאני, שנותר אלמוני לבקשת משפחתו, לא הייתה מוטציית קרייסטצ'רץ'. נראה שהוא היה מוגן עקב מוטציה בגן אחר, ששמו רילין. יתרה מכך, מוחותיהם של שני החולים היו עמוסים ברבדים העמילואידיים, שהיו עד כה יעד מרכזי בטיפולים באלצהיימר.
לאחרונה אושרו בארה"ב תרופות שמטרתן ניקוי העמילואידים – הסימנים הראשונים לתקווה מזה עשרות שנים. אבל התרופות האלה רחוקות מהפצה לציבור. הן שואפות להאט את התקדמות המחלה, אך גם עוררו ויכוחים וביקורת בשאלה אם היתרונות הצנועים עולים על הסיכונים ושווים את העלויות.
היעדר סבכי הטאו אצל החולה הראשונה תמך בשדרה חלופית לטיפול. כשהקולומביאני נסע למסצ'וסטס כדי לעבור סריקת מוח בגיל 73, חוקרים גילו אצלו גם את העמילואידים וגם את סבכי הטאו הקשורים למחלת האלצהיימר. אך באופן משמעותי, הטאו היה מוגבל יחסית בקורטקס האנטורינאלי שלו, החיוני לזיכרון. "באמצעות הגנה על קליפת המוח האנטורינאלית, גם אם יש הרבה פתולוגיה של אלצהיימר במקום אחר, אפשר לייצר הגנה כזאת? זה יהיה מדהים. זה מפתה מאוד", אומר ארבולדה־ולסקז.
מדענים, כולל כאלה שהיו מעורבים במחקר, מזהירים שהוא רחוק מלספק הסבר לשאלה מדוע זיכרונו של החולה היה מוגן במשך שנים. יכולים להיות כמה גורמים תורמים, במקום הסבר אחד. אבל האפשרות שלאדם יכולה להיות רמה גבוהה של הגנה מפני הידרדרות, גם אם מוחו מושפע מהותית מהצטברות עמילואיד וטאו, היא "מסקרנת", לדברי אינמקולדה קוצ'ילו־איבנייז, חוקרת במכון למדעי המוח באוניברסיטת מיגל הרננדס באליקנטה שבספרד.
היא חקרה את חלבון הרילין במוחם של אנשים עם צורות נפוצות יותר של מחלת אלצהיימר: "הדבר מצביע על כך שהגן הזה יכול להתברר כקריטי בהגנה מפני ליקוי קוגניטיבי".
החוקרים אכן מצאו חפיפה בין שתי המוטציות הגנטיות השונות שעזרו להגן על האנשים האלה: שתי המוטציות משפיעות על חלבונים שנקשרים לאותם קולטנים בתאי המוח. המדענים מצאו גם שעכברים בעלי נטייה גנטית לפתח סבכי טאו במוחם היו בעלי סיכוי נמוך יותר לעשות זאת כאשר נשאו את המוטציה בגן הרילין שנמצאה בקולומביאני.
הבנת המסלולים הביוכימיים האפשריים שיצרו הגנה פותחת גישות חדשות לפיתוח תרופות, אומרים החוקרים. לדברי קיורוז, בני משפחתו של האיש התרגשו מכך שמשהו מועיל נלמד מהמקרה שלו. הן חולים והן חוקרים מודעים לכך שהמחלה נעה במהירות כזאת שגילויים עשויים להועיל רק לדורות הבאים. אבל לדברי לופרה, המקרים החריגים הללו מצביעים על הדרך קדימה: "לשני המקרים יש פוטנציאל עצום להועיל לכל החולים באלצהיימר או למי שנמצאים בסיכון לחלות בה, כי הם מראים דרך למניעה ולריפוי".
